La kisspeptine a été découverte en 1996. Son importance physiologique est devenue évidente lorsque les scientifiques ont découvert que la kisspeptine agit en se liant à son récepteur, KISS1R, et en l'activant. La voie de signalisation KISS1R est considérée comme un important régulateur en amont de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.
Des études ont montré que l'administration continue de kisspeptine peut restaurer la sécrétion pulsatile de l'hormone lutéinisante, ce qui suggère que le KISS1R en amont pourrait être une meilleure cible pour le traitement des maladies de la reproduction. L'administration de KP-10 s'est avérée efficace dans le traitement des troubles de la reproduction dans des modèles animaux, mais ce ligand endogène est facilement dégradé métaboliquement. Par conséquent, le développement d’agonistes plus efficaces et plus stables ciblant KISS1R constitue un objectif de recherche actuel. Afin de surmonter la dégradation et l'élimination rapide de la kisspeptine dans l'organisme, les chimistes médicinaux ont développé des analogues de la kisspeptine-10 tels que TAK-448. Ces composés présentent une meilleure activité biologique et une durée d’action plus longue que la kisspeptine.
Cette étude a découvert le rôle critique de la boucle périphérique de KISS1R dans l'activation du récepteur. Cette découverte a été confirmée par des simulations de dynamique moléculaire et des études de mutation fonctionnelle. L'étude a révélé la raison pour laquelle TAK-448 est supérieur à KP-10 en termes d'efficacité d'activation, fournissant une base pour une optimisation rationnelle des analogues de KP-10. De plus, la région TM6 de KISS1R présente une déviation angulaire unique du côté médial du récepteur par rapport aux autres récepteurs couplés à Gq. Il s’agit d’une caractéristique frappante dans le couplage de KISS1R aux protéines Gq. En outre, l'étude a proposé l'importance de la région du récepteur TM5-ICL3-TM6 dans le couplage Gq en aval. KP-10 et TAK-448 adoptent des conformations similaires dans la poche de liaison au ligand de KISS1R. Leurs modes de liaison révèlent que des résidus spécifiques ont des effets importants sur la reconnaissance des ligands et l'activation des récepteurs.
Les études structurelles ci-dessus jettent les bases de l'exploration du mécanisme moléculaire de la reconnaissance du ligand peptidique KISS1R, de l'activation du récepteur et de son couplage avec la protéine Gq. Ces résultats de recherche structurelle et fonctionnelle donnent un aperçu des défis dans les domaines de la reproduction et du traitement du cancer.
